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T1 - Implicating genes, pleiotropy, and sexual dimorphism at blood lipid loci through multi-ancestry meta-analysis
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AU - Whitfield, John B.
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AU - Black, Corri
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AU - Baras, Aris
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AU - Kooperberg, Charles
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AU - Hveem, Kristian
AU - Åsvold, Bjørn Olav
AU - Kubo, Michiaki
AU - Kamatani, Yoichiro
AU - Okada, Yukinori
AU - Murakami, Yoshinori
AU - Kim, Bong Jo
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AU - Stefansson, Kari
AU - Zhang, Jifeng
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AU - Ho, Yuk Lam
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AU - Tsao, Philip S.
AU - Chang, Kyong Mi
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AU - Deloukas, Panos
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AU - Assimes, Themistocles L.
AU - Peloso, Gina M.
AU - Global Lipids Genetics Consortium
N1 - Publisher Copyright:
© 2022, The Author(s).
PY - 2022
Y1 - 2022
N2 - Background: Genetic variants within nearly 1000 loci are known to contribute to modulation of blood lipid levels. However, the biological pathways underlying these associations are frequently unknown, limiting understanding of these findings and hindering downstream translational efforts such as drug target discovery. Results: To expand our understanding of the underlying biological pathways and mechanisms controlling blood lipid levels, we leverage a large multi-ancestry meta-analysis (N = 1,654,960) of blood lipids to prioritize putative causal genes for 2286 lipid associations using six gene prediction approaches. Using phenome-wide association (PheWAS) scans, we identify relationships of genetically predicted lipid levels to other diseases and conditions. We confirm known pleiotropic associations with cardiovascular phenotypes and determine novel associations, notably with cholelithiasis risk. We perform sex-stratified GWAS meta-analysis of lipid levels and show that 3–5% of autosomal lipid-associated loci demonstrate sex-biased effects. Finally, we report 21 novel lipid loci identified on the X chromosome. Many of the sex-biased autosomal and X chromosome lipid loci show pleiotropic associations with sex hormones, emphasizing the role of hormone regulation in lipid metabolism. Conclusions: Taken together, our findings provide insights into the biological mechanisms through which associated variants lead to altered lipid levels and potentially cardiovascular disease risk.
AB - Background: Genetic variants within nearly 1000 loci are known to contribute to modulation of blood lipid levels. However, the biological pathways underlying these associations are frequently unknown, limiting understanding of these findings and hindering downstream translational efforts such as drug target discovery. Results: To expand our understanding of the underlying biological pathways and mechanisms controlling blood lipid levels, we leverage a large multi-ancestry meta-analysis (N = 1,654,960) of blood lipids to prioritize putative causal genes for 2286 lipid associations using six gene prediction approaches. Using phenome-wide association (PheWAS) scans, we identify relationships of genetically predicted lipid levels to other diseases and conditions. We confirm known pleiotropic associations with cardiovascular phenotypes and determine novel associations, notably with cholelithiasis risk. We perform sex-stratified GWAS meta-analysis of lipid levels and show that 3–5% of autosomal lipid-associated loci demonstrate sex-biased effects. Finally, we report 21 novel lipid loci identified on the X chromosome. Many of the sex-biased autosomal and X chromosome lipid loci show pleiotropic associations with sex hormones, emphasizing the role of hormone regulation in lipid metabolism. Conclusions: Taken together, our findings provide insights into the biological mechanisms through which associated variants lead to altered lipid levels and potentially cardiovascular disease risk.
KW - Cholesterol
KW - Genetics
KW - Genome-wide association study
KW - GWAS
KW - Lipids
UR - https://www.scopus.com/pages/publications/85144774123
UR - https://www.scopus.com/inward/citedby.url?scp=85144774123&partnerID=8YFLogxK
U2 - 10.1186/s13059-022-02837-1
DO - 10.1186/s13059-022-02837-1
M3 - Article
C2 - 36575460
AN - SCOPUS:85144774123
SN - 1474-7596
VL - 23
SP - 1
EP - 42
JO - Genome Biology
JF - Genome Biology
IS - 1
M1 - 268
ER -
